Grazer erforschen Stoffwechselweg von Tumoren
„In rasch wachsenden Tumoren wie dem Lungenkrebs müssen sich Tumorzellen permanent an schwankende Nährstoffzufuhr anpassen“, so Katharina Leithner von der Abteilung für Pulmonologie der Med-Uni Graz. Um die Krebszellen an der Anpassung zu hindern, müsse man den Mechanismus dahinter erkennen - dies wäre der Schlüssel zum kontrollierten Zelltod von Krebszellen.
Tumor passt sich an Nährstoffmengen an
Tumore wie der Lungenkrebs brauchen für ihr Wachstum viel Energie und Baustoffe für den Um- und Aufbau von Zellbestandteilen. Ein wichtiger Ausgangsstoff der Tumorzelle ist dabei Traubenzucker (Glukose). Lungenkrebszellen können sich mithilfe von „untypischen“ Stoffwechselwegen flexibel an eine Glukoseunterversorgung anpassen und damit ihr Überleben sichern - diese Erkenntnis veröffentlichten Grazer Forscher im Fachjournal PNAS.
In Tumorzellen werde unter Glukosemangel ein Enzym des sogenannten Gluconeogenese-Stoffwechselweges aktiviert - das konnte die Grazer Krebsforscherin bereits 2014 nachweisen - mehr dazu in Grazer erforschen Energiebedarf von Tumoren. Dabei handelt es sich um das Enzym „PEPCK“ (Phosphoenolpyruvat Carboxykinase), das in zwei Varianten (PCK1 und PCK2) existiert. Bis dahin wusste man nur, dass es in der Leber für die Kontrolle der Herstellung von Glukose zur Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels zuständig ist.
PEPCK-Weg auch im Fettstoffwechsel erkannt
Auch im Fettstoffwechsel spiele es aber eine, bisher sehr wenig erforschte, Rolle. „PEPCK ist jedoch auch ein zentrales Stoffwechselenzym, welches Zellen potenziell die flexible Nutzung von kleineren Molekülen, wie der Milchsäure, für die Biosynthese von wichtigen Zellbestandteilen erlaubt“, erklärt Leithner. Lungenkrebszellen beschreiten unter Mangelbedingungen den PEPCK-Weg, um eine zentrale Komponente der Phospholipide aufzubauen. Zu dieser Erkenntnis kam Leitners Arbeitsgruppe in Zusammenarbeit mit einer auf Lipiduntersuchungen spezialisierten Arbeitsgruppe der Med-Uni Graz und einem Team aus Oxford.
Ähnlicher Stoffwechselweg wie in Leberzellen
Phospholipide spielen für viele Zellfunktionen eine wichtige Rolle, da sie nicht nur Bausteine der äußeren Zellmembran sind, sondern auch verschiedene Zellareale voneinander abgrenzen. Die Grazer Forscher erkannten, dass das PEPCK-Enzym in Lungentumorzellen mit dem sogenannten Glycerolgerüst einen kleinen, aber wichtigen Bestandteil der Phospholipide liefert. Dieser Stoffwechselweg, der auch als Glyceroneogenese bezeichnet wird, wurde bisher hauptsächlich in Leberzellen und Fettzellen nachgewiesen.
„Bisher sei man davon ausgegangen, dass in Tumorzellen das Glycerolgerüst der Phospholipide nur auf Basis der Glukose aufgebaut wird“, schildert Leithner. Es war nicht bekannt, dass auch andere Ausgangsstoffe für den Aufbau des Glycerolgerüsts in Tumorzellen genützt werden können. Die Arbeitsgruppe geht davon aus, dass damit mittels PEPCK das Wachstum des Tumors auch während ungünstiger Nährstoffversorgung möglich ist.
Viele offene Fragen
„Wir sind ein Stück weitergekommen. Für das Verständnis der Rolle der PEPCK in Tumorzellen sind aber noch weitere Arbeiten notwendig“, resümiert Leithner.
An offenen Fragen wie, welche Rolle das PEPCK-Enzym für die Funktion von Zellorganellen, die aus Phospholipiden aufgebaut sind, spielt oder das Zusammenspiel von PEPCK und anderen Anpassungsstrategien will die Arbeitsgruppe, der neben der Projektleiterin auch Diplomstudierende der Medizin und Biologie und zwei PhD-Studierende angehören, weiter erforschen.